Yêu nước, thương dân, bất bình với bè lũ đô hộ, ông sớm bỏ quan, về quê ở Thái Bình. Vùng quê ông có Tinh Thiều, giỏi văn chương, lặn lội sang kinh đô nhà Lương (Nam Kinh) xin bổ một chức quan (trước năm 521). Nam triều Trung Quốc cho đến thời Lương, phân biệt tôn ti chặt chẽ giữa quý tộc và bình dân. Lại bộ thượng thư nhà Lương là Sái Tôn bảo họ Tinh là hàn môn, không có tiên hiền, chỉ cho Thiều làm Quảng Dương môn lang tức là chân canh cổng thành phía tây kinh đô Kiến Khang. Tinh Thiều lấy thế làm xấu hổ, không nhận chức về quê, cùng Lý Bí mưu tính việc khởi nghĩa, chiêu tập hiền tài.



Lý Bí, nhân lòng oán hận của dân, đã liên kết với hào kiệt các châu thuộc miền đất Giao Châu nước ta (Việt Nam xưa), đồng thời nổi dậy chống Lương. Theo sử cũ Việt Nam, thủ lĩnh Chu Diên (vùng Đan Hoài, nay thuộc ngoại thành Hà Nội) là Triệu Túc và con là Triệu Quang Phục, phục tài đức Lý Bí đã đem quân theo trước tiên, Phạm Tu cũng là một tướng tài của Lý Bí từ buổi đầu khởi nghĩa.



Cuộc khởi nghĩa thành công nhanh. Đứng trước cuộc khởi nghĩa lớn, có sự liên kết giữa các địa phương Tiêu Tư thứ sử Giao Châu khiếp hãi, không dám chống cự chạy trốn về Việt Châu (bắc Hợp Phố) và Quảng Châu.



Nổi dậy từ tháng 1 năm 542, không quá 3 tháng nghĩa quân đã chiếm được châu thành Long Biên (Bắc Ninh).



Sau những giờ phút kinh hoàng buổi đầu, chính quyền nhà Lương lập tức có phản ứng đối phó. Tháng 4 năm 542 vua Lương sai thứ sử Việt Châu là Trần Hầu, thứ sử La Châu là Nịnh Cư, thứ sử An Châu là Lý Trí, thứ sử ái Châu là Nguyễn Hán, từ 2 phía bắc nam Giao Châu cùng tiến đánh nghĩa quân Lý Bí. Cuộc phản kích này của giặc Lương đã hoàn toàn thất bại. Nghĩa quân thắng lớn và nắm quyền làm chủ đất nước. Từ đồng bằng Bắc Bộ, Lý Bí đã kiểm soát được tới vùng Đức Châu (Hà Tĩnh) ở phía nam và vùng bán đảo Hợp Phố ở phía bắc.



Thua đau, vua Lương lại sai thứ sử Cao Châu là Tôn Quýnh, thứ sử Tân Châu là Lư Tử Hùng điều khiển binh mã đi đánh Lý Bí vào mùa đông năm ấy. Bọn này dùng dằng không chịu tiến quân, lấy cớ mùa xuân lam chướng, xin đợi mùa thu hẵng khởi binh song vẫn bất đắc dĩ phải động binh (tháng 1 năm 543).



Chủ động đánh giặc, nghĩa quân Lý Bí tổ chức một trận tiêu diệt lớn ngay trên miền cực bắc Châu Giao. Cuộc chiến diễn ra ở Hợp Phố. Quân giặc, 10 phần chết tới 7,8 phần, bọn sống sót đều tan vỡ cả, tướng sĩ ngăn cấm cũng không được. Bọn Tôn Quýnh, Lư Tử Hùng phải dẫn tàn binh quay về Quảng Châu. Tiêu Tư dâng tờ khải về triều, vu cho Tôn Quýnh, Tử Hùng "giao thông với giặc, dùng dằng không tiến quân". Thấy quân lính bị thiệt hại quá nặng, Lương Vũ Đế xuống chiếu bắt cả 2 tên tướng cầm đầu bị tội chết ở Quảng Châu.



Sau những thắng lợi cả hai chiến trường biên giới Bắc, Nam. Mùa Xuân, tháng Giêng theo lịch Trăng (2-544), Lý Bí dựng lên một nước mới, với quốc hiệu Vạn Xuân, đóng đô ở miền cửa sông Tô Lịch (Hà Nội). Sử cũ (Đại Việt sử ký) đã bình luận rằng, với quốc hiệu mới, người đứng đầu nhà nước Vạn Xuân có "ý mong xã tắc được bền vững muôn đời"



Lý Bí là người Việt Nam đầu tiên tự xưng hoàng đế, Việt đế theo sử Bắc (Tự trị thông giám) hay Nam đế theo sử Nam. Và bãi bỏ chính sóc (lịch) của Trung Quốc, ông cũng đặt cho Vạn Xuân và triều đại mới một niên hiệu riêng, Đại Đức theo sử Bắc hay Thiên Đức theo sử Nam (Thiên Đức phải hơn, vì khảo cổ học đã tìm thấy những đồng tiền Thiên Đức đúc thời Lý Nam Đế).



Xưng đế, định niên hiệu riêng, đúc tiền riêng, lấy Nam đối chọi với Bắc, lấy Việt đối sánh với Hoa, những điều đó nói lên sự trưởng thành của ý thức dân tộc, lòng tự tin vững chắc ở khả năng tự mình vươn lên, phát triển một cách độc lập. Đó là sự ngang nhiên phủ định quyền làm "bá chủ toàn thiên hạ" của hoàng đế phương bắc, vạch rõ sơn hà, cương vực, và là sự khẳng định dứt khoát rằng nòi giống Việt phương Nam là một thực thể độc lập, là chủ nhân của đất nước và nhất quyết giành quyền làm chủ vận mệnh của mình.



Lý Nam Đế cũng là người đầu tiên nhận ra vị trí địa lý trung tâm đất nước của miền sông nước Tô Lịch. Hà Nội cổ, từ giữa thế kỷ 6, bước lên hàng đầu của lịch sử đất nước.



Cơ cấu triều đình mới, hẳn còn sơ sài, nhưng ngoài hoàng đế đứng đầu, bên dưới đã có hai ban văn võ. Tinh Thiều làm tướng văn, Phạm Tu làm tướng võ, Triệu Túc làm thái phó, Lý Phục Man được cử làm tướng quân coi giữ một miền biên cảnh, từ Đỗ Động (Thanh Oai, Hà Sơn Bình) đến Đường Lâm (Ba Vì) "để phòng ngừa Di Lão" Triều đình Vạn Xuân là mô hình, lần đầu tiên, được Việt Nam thâu hóa và áp dụng của một cơ cấu nhà nước mới, theo chế độ tập quyền trung ương. Lý Nam Đế cho xây một đài Vạn Xuân để làm nơi văn võ bá quan triều hội.



Nhà nước Vạn Xuân, dù mới dựng, cũng bỏ tiền xây một ngôi chùa lớn, sau trở thành một trung tâm Phật giáo và Phật học lớn của Việt Nam. Đó là chùa Khai Quốc, tiền thân của chùa Trấn Quốc ở Hà Nội ngày nay. Ngay cái tên, "chùa Mở Nước" cũng đã hàm chứa nhiều ý nghĩa!



Đầu năm 545, nhà Lương bắt đầu tổ chức cuộc xâm lược Vạn Xuân nhằm chinh phục lại châu Giao, "thuộc quốc" cũ. Dương Phiêu được cử làm thứ sử châu Giao. Trần Bá Tiên, viên tướng vũ dũng xuất thân "hàn môn" nhưng có công đánh dẹp châu Quảng, được cử làm tư mã Giao Châu, lĩnh thái thú Vũ Bình, cùng Dương Phiêu tổ chức cuộc chinh phục Vạn Xuân.



Quân Vạn Xuân có khoảng vài vạn người giữ thành ở cửa sông Tô Lịch, chiến đấu chống giặc.



Thành đất, lũy tre gỗ, không mấy kiên cố, bị Trần Bá Tiên thúc giục quân vũ dũng công thành ráo riết. Lý Nam Đế buộc phải lui binh ngược sông Hồng, về giữ thành Gia Ninh trên miền đồi núi trung du vùng ngã ba sông Trung Hà - Việt Trì.



Cục diện cố thủ của Lý Nam Đế ở thành Gia Ninh kéo dài suốt mùa khô năm 545. Sang tháng 2 năm 546, quân vũ dũng của Bá Tiên, có hậu quân Dương Phiêu tới phối hợp, bao vây và công phá, cuối cùng đã hạ được thành Gia Ninh vào ngày 25. Nhưng Lý Nam Đế cùng một số binh tướng đã thoát chạy được vào miền động Lão ở Tân Xương (miền đồi núi Vĩnh Phú trên lưu vực sông Lô). Chiến tranh giữ nước chuyển sang một hình thái khác. Lý Nam Đế vào vùng núi rừng Việt Bắc, ngoài số binh tướng còn lại sau trận thất thủ Gia Ninh, đã mộ thêm được nhiều nghĩa quân. Nghĩa quân dựng lán trại trong rừng, hạ nhiều cây rừng, xẻ ván đóng thuyền bè.



Sau một thời gian chỉnh đốn lại lực lượng, tháng 10 năm 546, Lý Nam Đế lại kéo quân từ trong núi rừng "Di Lão" ra hạ thủy trại ở vùng hồ Điển Triệt (tên nôm là Đầm Miêng) thuộc xã Tứ Yên huyện Lập Thạch, tỉnh Vĩnh Phú, nằm bên bờ sông Lô, cách Bạch Hạc khoảng 15 km về phía bắc. Tuy nhiên, những trận mưa lũ cuối mùa đã khiến cho nước sông Lô đột nhiên lên to, tràn vào vùng chằm ao và ruộng trũng, nước ngập tràn, chảy như rót vào hồ, thuyền lớn có thể đi lại tha hồ mà khu căn cứ nghĩa quân trở thành một vùng cô đảo giữa biển nước mênh mông... Lợi dụng nước lớn, Trần Bá Tiên xua chiến thuyền xông trận, đánh trống reo hò mà tiến vào Điển Triệt. Lý Nam Đế và nghĩa quân bị địch tập kết bất ngờ, không kịp phòng bị, không sao chống đỡ nổi.



Đây là trận đánh lớn cuối cùng của Lý Nam Đế. Sau lần thất bại lớn thứ ba này, ông phải vào nương náu trong động Khuất Lão (Tam Nông, Vĩnh Phú).



Tương truyền, về cuối đời, Lý Nam Đế bị mù. Thần thành hoàng Danh Hựu vẫn được các làng chung quan gọi là "Vua mù" và khi tế lễ, phải xướng tên các vật phẩm để thần biết.



Theo sử cũ của Việt Nam, từ sau khi rút về động Khuất Lão, Lý Nam Đế bị đau yếu luôn. Hai năm sau ông mất (548).



Cuộc kháng chiến chống ách Bắc thuộc của người Việt sau đó được tiếp tục dưới sự lãnh đạo của Triệu Quang Phục, một tướng cũ của Lý Bí với căn cứ khởi nghĩa tại đầm Dạ Trạch.